1 Pediatra. CS Cuzco. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. España.
2 Pediatra. CS Cuzco. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. España.
La hipertransaminasemia o elevación de aminotransferasas como alteración analítica aislada detectada de forma casual es un hallazgo relativamente frecuente en el paciente pediátrico. Puede ser la primera manifestación de una hepatopatía potencialmente grave en un paciente asintomático, pero es un dato inespecífico, que también puede deberse a procesos extrahepáticos.
El hígado interviene en numerosos procesos metabólicos, de producción, almacenaje y eliminación que afectan a hidratos de carbono, lípidos, proteínas, vitaminas, hormonas, sustancias endógenas como la bilirrubina o exógenas como fármacos, y en él tiene lugar la síntesis de factores imprescindibles como los factores de coagulación.
Disponemos de distintas pruebas bioquímicas que informan sobre la funcionalidad hepática:
En este artículo nos referiremos a la elevación sérica de transaminasas, AST y ALT. Son enzimas que catalizan la transferencia reversible del grupo α-amino de los aminoácidos alanina y ácido aspártico al grupo α-ceto del ácido cetoglutárico. Son intracelulares, ALT se localiza en el citosol y AST en el citosol (20%) y en la mitocondria (80%) y se liberan hacia la sangre en grandes cantidades cuando hay daño en la membrana de las células que la contienen.
AST se encuentra en el hepatocito y en otros tejidos: corazón, músculo esquelético, riñones, cerebro, páncreas, pulmón, eritrocitos y leucocitos mientras que ALT se localiza fundamentalmente en el hepatocito y, en mucha menor cantidad, en otros tejidos (músculo, riñón), siendo por tanto su elevación más específica de daño hepático.
Se considera hipertransaminasemia al aumento del valor sérico de las transaminasas por encima de las cifras normales según el laboratorio de referencia. El límite superior suele estar alrededor de 40-45, aunque es superior en el primer año de la vida2.
Los valores séricos de transaminasas pueden variar en condiciones normales en función del laboratorio, de las condiciones de extracción de la muestra, de la edad, sexo y raza del paciente, de la realización de ejercicio previo, así como de hemólisis, daño muscular o traumatismo previo1,2; por ello, ante una alteración de estos, siempre deberá repetirse la determinación y confirmar el dato.
Consideraremos la enfermedad hepática como la causa más importante del aumento de la ALT sérica, debida a lisis de los hepatocitos o a una alteración transitoria de la permeabilidad de la membrana, y una causa frecuente del aumento de AST sérica.
Debe analizarse con precaución la relación entre niveles de la alteración y gravedad y pronóstico de la causa que la motiva, pues puede haber niveles normales o muy levemente elevados en hepatitis crónica y cirrosis. Igualmente el descenso de cifras previamente elevadas no siempre implicará mejoría, ya que a veces un descenso rápido y brusco, acompañado de una elevación de bilirrubina y un alargamiento del tiempo de protrombina puede objetivarse en el contexto de una necrosis hepática submasiva grave. No obstante, distintos autores establecen una aproximación diagnóstica según si el grado de la elevación es superior o inferior a 10 veces los valores normales1,3.
En adolescentes estadounidenses entre 12 y 19 años se objetiva aumento aislado de transaminasas en un 7,4% de la población4, más frecuente en niños que en niñas.
La etiología varía en función de la muestra estudiada, su edad, las condiciones de exclusión, los medios diagnósticos utilizados y el tiempo de seguimiento5. En una serie de 259 niños de 1 a 18 años en los que se objetiva aumento de transaminasas de forma casual y de duración inferior a los 6 meses y en los que se había excluido hepatitis por virus A, B y C, la causa identificada mayoritariamente (algo más del 50% de los casos) es infecciosa: virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y toxoplasma; en segundo lugar, 5%, la ingesta previa de fármacos, y en un 43% no se identifica ninguna causa. En los 166 pacientes en los que la alteración persistió más de 6 meses, se identifican como causas responsables y por orden de frecuencia: obesidad, enfermedad de Wilson, distrofia muscular, hepatitis autoinmune, alteraciones biliares (colelitiasis y quistes de colédoco), síndrome de Alagille, intolerancia hereditaria a la fructosa, glucogenosis tipo IX, enfermedad celíaca, déficit de ornitina trascarbamilasa y síndrome de Shwachman. Llaman la atención los autores sobre el alto número de enfermedades genéticas, hasta ese momento asintomáticas, identificadas en el estudio. En el 13% no se identificó causa previa a la realización de biopsia6.
Por tanto hay que considerar, incluso en el paciente asintomático, que puede ser el primer dato de una enfermedad grave que es preciso identificar y tratar para prevenir complicaciones y secuelas o, en su caso, realizar el consejo genético pertinente.
Ante una elevación aislada de las cifras de transaminasas el diagnóstico diferencial incluye:
Entre las entidades más frecuentemente responsables de la elevación de transaminasas hay que considerar5-9:
Infecciones. Puede observarse elevación de transaminasas en procesos infecciosos transitorios, tanto sistémicos como locales, fundamentalmente en lactantes y niños pequeños y con elevaciones que no superan el doble del límite superior de los valores normales. Puede tratarse de infecciones respiratorias o gastrointestinales generalmente debidas a virus (adenovirus, virus respiratorio sincitial, rotavirus, echovirus, parvovirus y herpesvirus). En lactantes hay que considerar la posibilidad de una infección urinaria por E. coli, por lo que en el estudio inicial se debe incluir un urocultivo. En niños más mayores los agentes responsables pueden ser virus (de Epstein-Barr, citomegalovirus, de la varicela-zóster, VIH), bacterias como Salmonella o parásitos como toxoplasma7,9.
Las hepatitis virales (A, B, C, D y E) actualmente son poco frecuentes en nuestro medio tras la mejora en las condiciones higiénicas, la inmunización (universal contra hepatitis B y, en situaciones de riesgo, para hepatitis A), el control de la transmisión vertical y de las fuentes de transmisión parenteral, sin embargo, deben tenerse en cuenta en niños no inmunizados, nacidos de embarazo no controlado o de los que no se conocen datos o que provienen de zonas endémicas por origen o viajes recientes. Cualquiera de ellas puede cursar de forma asintomática y en el caso de la hepatitis A nunca puede atribuirse a esta etiología una elevación de transaminasas superior a los 6 meses.
Ingesta de fármacos y sustancias hepatotóxicas. Cualquier sustancia puede considerarse como potencialmente hepatotóxica. Hay que valorar fármacos prescritos, como amoxicilina/ácido clavulánico o macrólidos, productos de herbolario, homeopatía y sustancias para aumentar el rendimiento deportivo. En niños más mayores y adolescentes debe considerarse el consumo de tóxicos como alcohol o drogas3,6,8,9,10 (Tabla 1).
Tabla 1. Algunos fármacos y sustancias capaces de provocar aumento de transaminasas. Mostrar/ocultar
Obesidad. En adolescentes obesos y con sobrepeso se observa elevación de transaminasas, con frecuencia superior a la población general, pudiendo alcanzar el hígado graso en ellos una prevalencia de hasta el 38%, siendo de un 5% en chicos con normopeso11,12.
Hepatitis autoinmune: (HIA). Es una enfermedad inflamatoria progresiva que cursa con aumento de transaminasas, de IgG, autoanticuerpos circulantes e histológicamente hepatitis de la interfaz. Es más frecuente en niñas (75%). La forma de inicio es variable: similar a una hepatitis aguda, fallo hepático, complicaciones de hepatopatía crónica, síntomas inespecíficos prolongados o alteración analítica como hallazgo inesperado. Se describen dos tipos: tipo 1 y tipo 2.
En HIA-1, los autoanticuerpos circulantes son anticuerpos antinucleares (ANA) y frente al músculo liso (SMA), y en HIA-2 anticuerpos microsomales hepáticos (anti-LKM1) o citosol hepático (anti-LC-1). Pueden estar presentes a un título bajo, ser negativos al inicio de la enfermedad y pueden presentarse en otras hepatopatías. Otros autoanticuerpos con importancia diagnóstica son anti-SLA, frente al antígeno hepático antisoluble y ANCA contra el citoplasma de neutrófilos perinucleares.
Las IgG suelen estar elevadas al inicio en ambos tipos, aunque el 15% de los niños con HIA-1 y el 25% de los que tienen HIA-2 tienen niveles normales. El 40% de pacientes con HIA-2 presentan deficiencia parcial de IgA.
El diagnóstico se basa en una combinación de características clínicas, bioquímicas, inmunológicas e histológicas y la exclusión de otras causas de enfermedad hepática (hepatitis B, C y E, enfermedad de Wilson, la esteatohepatitis no alcohólica y la enfermedad hepática inducida por fármacos).
La biopsia hepática es necesaria para confirmar el diagnóstico y evaluar su gravedad. Debe realizarse también una colangiografía para conocer o descartar la existencia de colangitis esclerosante juvenil.
El 20% de pacientes presentan, bien al diagnóstico o bien durante el seguimiento otras enfermedades autoinmunes: tiroiditis, anemia hemolítica, enfermedad inflamatoria intestinal, vitíligo, enfermedad celíaca, diabetes insulinodependiente, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjögren, glomerulonefritis, trombocitopenia autoinmune, urticaria pigmentosa, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison.
Debe sospecharse en todos los niños que presenten síntomas y signos de enfermedad hepática prolongada o grave una vez excluidas las causas de hepatitis aguda y los pacientes deben derivarse a un servicio de Gastroenterología Infantil con objeto de no demorar su diagnóstico y tratamiento con corticoides, a los que pueden añadirse inmunosupresores (prednisona/azatioprina)13.
Enfermedad de Wilson: es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen ATP7B. Se produce una alteración en el metabolismo del cobre que se acumula en distintos tejidos y órganos. Cursa con alteraciones neurológicas, psiquiátricas y del comportamiento, hepatopatía, anemia hemolítica y aparición de anillo de Kayser-Fleischer por depósito de cobre en la córnea; más raramente, afectación renal semejante a síndrome de Fanconi, artritis e hipoparatiroidismo. La hepatopatía puede ir desde aumento aislado de transaminasas en niños > 1 año de edad14, hepatitis aguda, hepatomegalia, hígado hiperecogénico en la ecografía, hasta insuficiencia hepática aguda (IHA) o cirrosis. El inicio puede ser precoz, a los 2 o 3 años. Se ha utilizado el score de Ferenci para ayudar al diagnóstico. La ceruloplasmina sérica está disminuida en el 80% de los casos y la eliminación de cobre en orina de 24 horas aumentada. El diagnóstico de certeza es la biopsia hepática que también determina la gravedad y extensión de la afectación hepática. El tratamiento consiste en restricción de cobre en la dieta y utilización de quelantes de cobre, penicilamina, trientina y acetato de zinc, para eliminar su exceso y evitar su depósito en los tejidos. Es importante realizar consejo genético14.
Déficit de α1 antitripsina: es la causa más frecuente de enfermedad hepática metabólica en pacientes pediátricos y la segunda indicación de trasplante de hígado tras la atresia biliar. Tiene herencia autosómica dominante. Se caracteriza por la producción anómala y acúmulo hepatocitario de α1 antitripsina (A1AT), un inhibidor de la proteasa, que protege el tejido alveolar pulmonar de la elastasa de los neutrófilos y los irritantes inhalados. Presenta varios fenotipos, expresión de 2 alelos codominantes, de los que el PiZZ es el que con más frecuencia se asocia al déficit marcado y a la enfermedad. Puede presentarse desde el nacimiento hasta la vejez. El curso clínico es muy variable. En el 50% de los casos la hepatopatía se inicia como una colestasis en los primeros meses de vida. Puede producirse cirrosis y enfisema más tardíamente.
Se debe sospechar en: lactantes con hiperbilirrubinemia no conjugada persistente, transaminasas elevadas, síndrome de hepatitis neonatal u otros indicios de daño hepático; niños mayores con enfermedad hepática crónica, cirrosis o hipertensión portal e hijos de pacientes con AATD. El diagnóstico de sospecha se establece con cifra baja de α1-AT en sangre (menor de 100 mg/dl) y confirmación mediante determinación de fenotipo compatible (PiZZ)15,16.
Hemocromatosis: es un trastorno hereditario, casi siempre autosómico recesivo, que cursa con depósito de hierro. Produce insuficiencia cardiaca y endocrina (incluida diabetes e hipogonadismo), cirrosis y artropatía. Debe sospecharse ante una saturación de transferrina > 45% y ferritina aumentada. Con RM se demuestran los depósitos tisulares de hierro. Existen tres tipos: tipo 1, más tardío; tipo 2 o juvenil y neonatal, que cursa como insuficiencia hepática grave. En hijos de afectados debe realizarse estudio genético e iniciar seguimiento si este es compatible con el diagnóstico9.
Enfermedad celíaca: se trata de una enfermedad sistémica inmunomediada provocada por ingesta de gluten en individuos genéticamente susceptibles. Se ha descrito una amplia variedad de afectaciones hepáticas, incluida la elevación de transaminasas sin otros síntomas y previa al diagnóstico de la enfermedad. Esta elevación desaparece con dieta sin gluten17. En caso de persistir debe descartarse la existencia de patología autoinmune.
Miopatías: el músculo esquelético contiene AST y ALT, por lo que en situaciones con daño muscular, como ejercicio intenso, enfermedades musculares inflamatorias, por depósito y miopatías genéticas, puede observarse su aumento. Hasta en el 7% de pacientes afectos de distrofia muscular la hipertransaminasemia puede preceder a la aparición de los síntomas de la enfermedad. La enfermedad muscular debe considerarse como causa posible de hipertransaminasemia en fases iniciales del estudio de un paciente sin otros datos de enfermedad hepática, por lo que la determinación de CPK debe incorporarse precozmente a la batería de estudios realizados al paciente7,9 para no demorar su diagnóstico y tratamiento y evitar exploraciones innecesarias.
Hiper-/hipotiroidismo: se ha descrito aumento de transaminasas tanto en hiper- como en hipotiroidismo, sin que esté claro el mecanismo de producción, podría deberse a afectación muscular en el hipotiroidismo y a un efecto directo tirotóxico. También es posible por el empleo de fármacos antitiroideos.
También se ha descrito en adultos en insuficiencia adrenal y en anorexia nerviosa9.
Macrotransaminasemia. la macro-aspartato-aminotransferasa es una macroenzima, un complejo de alto peso molecular formado por AST con otros componentes del plasma. Aparece más frecuentemente en adultos y asociado a enfermedades neoplásicas o autoinmunes pero puede verse también en niños en los que es más frecuentemente un proceso benigno y puede explicar hasta un tercio de los casos con elevación exclusiva de AST. Como cribado diagnóstico puede utilizarse el porcentaje de AST precipitada con polietilenglicol (% PPA) y el diagnóstico se confirma con electroforesis. También se ha asociado con enfermedad inflamatoria intestinal18.
Además de estas etiologías, hay que considerar otras causas menos frecuentes3,5,6,7,9:
En un paciente con aumento aislado de transaminasas, sin otra sintomatología, se deben realizar una anamnesis y una exploración física generales y dirigidas para orientar el diagnóstico y solicitar escalonadamente pruebas de laboratorio y exploraciones complementarias.
Debe preguntarse por existencia de coluria, acolia, prurito y sangrado, alteraciones de la marcha, caídas, dolor, hipertrofia o debilidad muscular.
En la Tabla 2 figura un esquema con los datos a recoger en estos pacientes.
Si de los datos de la historia o exploración se identifica una causa que pudiera ser responsable y sobre la que pudiera intervenirse, debe procederse a su eliminación.
Tabla 2. Datos que hay que recoger en la historia y exploración de pacientes que presentan aumento de transaminasas. Mostrar/ocultar
Además, en lactantes se debe realizar urocultivo para descartar infección urinaria.
Si el paciente realiza ejercicio de forma intensa debe abstenerse de su realización durante la semana previa a la realización de la analítica.
En niños obesos se debe realizar ecografía abdominal.
Recomendamos como guía diagnóstica los algoritmos propuesto por Blesa et al.9 y el propuesto por el grupo GastroSurOeste3, orientado también según edad e intensidad de la elevación. En la Tabla 3 figuran las patologías en las que debe realizarse el diagnóstico diferencial junto con las pruebas complementarias indicadas en cada una de ellas.
Tabla 3. Algunas de las enfermedades y situaciones más frecuentes que pueden cursar con aumento de transaminasas, así como las pruebas complementarias que pueden orientar a su diagnóstico. Mostrar/ocultar
Ofrece una aproximación clara y completa al tema, proponiendo una estrategia práctica de su abordaje.
Complementa al anterior aproximando el diagnóstico según elevación de cifras.
Sin ser específicamente dirigido a población pediátrica, aporta un análisis muy útil para la comprensión del tema.
Revisión muy completa del tema.
Albañil Ballesteros MR, Lesmes Moltó L. Hipertransaminasemia: un hallazgo casual. FAPap Monogr. 2022;7:9-18.