1 Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón. Madrid. España.
2 Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Hospital General Universitario de Toledo. Toledo. España.
3 Atención Primaria. CS Bargas. Toledo. España.
4 Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón. Madrid. España.
5 Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón. Madrid. España.
6 Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición. Hospital Universitario Fundación de Alcorcón. Alcorcón. Madrid. España.
La hepatitis B en niños es infrecuente en nuestro medio y se relaciona con cirrosis y carcinoma hepatocelular en la edad adulta. Desde 2018, la pauta vacunal es a los 2, 4 y 11 meses de vida. En hijos de madre AgHBs-positiva se deben administrar al nacimiento vacuna y gammaglobulina. En madres con alta carga viral se recomienda el tratamiento con tenofovir desde la semana 28 de gestación. Estas medidas disminuyen el riesgo de transmisión vertical por debajo del 1%. En caso de infección aguda perinatal, el riesgo de cronicidad es del 90%. Existe desde 2017 una nueva nomenclatura de las fases de hepatitis B crónica. El tratamiento en niños está indicado en ciertas situaciones para reducir la replicación viral y el riesgo de complicaciones en la edad adulta.
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) constituye un problema de salud pública global. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que en 2015 había unos 257 millones de portadores en el mundo y tuvieron lugar 887 000 muertes por enfermedad hepática relacionada con el virus. La prevalencia global de la infección crónica varía por regiones con las cifras más bajas en algunas zonas de América (0,4-1,6%) y las más altas en África (4,6-8,5%); en Europa se encuentran los países con mejores datos, con una prevalencia de entre el 1,2 y 2,6%1. En 2017, la OMS fijó el objetivo de acabar con la hepatitis B en el año 2030, entendiendo esto como la reducción de la incidencia en un 90% y las muertes por enfermedad hepática un 65% respecto de los valores de 20152.
En España, la tasa de infección aguda cayó de 2,12 por 100 000 habitantes en el año 2008 a 0,92 por 100 000 habitantes en el año 2018, siendo el sexo más afectado el masculino y el grupo de edad el comprendido entre 35 y 54 años3.
Entre los niños <5 años, la prevalencia global de la infección crónica por hepatitis B es inferior al 1%, lo que pone de manifiesto la eficacia de los programas de vacunación vigentes. A pesar de ello, esta infección continúa siendo una importante causa de morbimortalidad. Junto con el virus del papiloma, es causa demostrada de cáncer prevenible por vacunación; a nivel mundial, más de la mitad de los hepatocarcinomas se deben a la infección por el virus B4.
El VHB pertenece a la familia Hepadnaviridae. Es una estructura esférica con una envoltura lipoproteica externa que contiene el antígeno de superficie (AgHBs) y una interna que forma la nucleocápside o núcleo (core), donde se localiza el antígeno core (AgHBc) que está fijado al hepatocito y no puede detectarse en suero, por lo que su identificación se realiza a través del anticuerpo antiHBc, pudiendo persistir durante toda la vida. En el interior de la nucleocápside se localiza el genoma del virus, que consiste en una doble cadena de ADN y una enzima ADN polimerasa inversa responsable de la síntesis del ADN viral. En humanos se conocen hasta 10 serotipos distintos; los más frecuentes en España son A2, D2 y D35.
La vacunación universal de la hepatitis B forma parte de las inmunizaciones básicas recomendadas por la OMS. En 2019, la cobertura de 3 dosis alcanzó el 85% de la población mundial (30% en el año 2000) y la proporción de niños <5 años con infección crónica cayó del 5% en la era prevacunal a menos del 1% actual.
Para la inmunización frente a la hepatitis B disponemos de la vacuna y la inmunoglobulina específica. La vacuna de la hepatitis B es una vacuna inactivada, desarrollada mediante ingeniería genética con técnicas de ADN recombinante y constituida por la principal proteína de superficie del virus (AgHBs).
En España, la vacuna se introdujo en los adolescentes entre 1991 y 1996. En 2004, la pauta de vacunación era a los 0, 2 y 6 meses, y fue en 2018 cuando se estableció la pauta actual, con la primera vacuna hexavalente a los 2 meses, y dos dosis más a los 4 y 11 meses, alcanzando una cobertura del 97,5%.
La vacuna proporciona una excelente respuesta serológica en el 95% de los inmunizados un mes después de la tercera dosis (>10 mUI/ml) y solo está contraindicada en caso de sensibilidad a alguno de sus componentes o reacción alérgica grave a dosis previas.
Valores por debajo de 10 mUl/ml no indican falta de protección: entre el 15-50% de los vacunados negativizan con el tiempo los anticuerpos, manteniéndose protegidos por la memoria inmunológica que genera la vacunación.
Existen dos formas comercializadas, la monocomponente, para recién nacidos; y la combinada, a partir de las 6 semanas de vida. La forma combinada se presenta como preparado hexavalente (DTPa + Hib + VPI + HB) o bivalente (HA + HB).
Pauta vacunal según el Comité Asesor de Vacunas (CAV)4 (Tabla 1):
Tabla 1. Pautas de vacunación en el lactante. Mostrar/ocultar
El control serológico posvacunación no es necesario en sujetos no incluidos en grupos de riesgo. En personas con riesgo elevado, sí se recomienda hacer control serológico posvacunación con anticuerpos antiHBs y AgHBs en la primera determinación, y revacunar si el título de anticuerpos se encuentra por debajo de 10 mUl/ml.
Se consideran grupos de riesgo elevado: pacientes en diálisis, con inmunodepresión primaria o secundaria, expuestos al virus de la hepatitis B (RN hijo de madre AgHBs-positiva, contacto domiciliario, exposición accidental, contacto sexual). En caso de tener que revacunar, existen dos pautas posibles (Figura 1).
Figura 1. Algoritmo de control posvacunal en función del riesgo4. Mostrar/ocultar
En zonas de alta endemicidad la infección se adquiere a edades tempranas mediante transmisión perinatal; en zonas de endemicidad media la infección se adquiere de forma precoz mediante transmisión horizontal; y en zonas de baja endemicidad la infección se adquiere predominantemente en la edad adulta en relación con prácticas de riesgo en personas con múltiples parejas sexuales y por abuso de drogas por vía parenteral.
La edad a la que se adquiere la infección está relacionada de manera inversa con el riesgo de cronicidad de forma que en la infección perinatal este riesgo se aproxima al 90%, en la infección en edades tempranas entre 1 y 5 años oscila entre el 20-50% y en las infecciones del adulto el riesgo es mínimo, inferior al 5%7.
Las vías de transmisión más frecuentes son:
Transmisión madre a hijo. La transmisión puede ocurrir intraútero, en el momento del parto o después del parto, siendo la forma más frecuente la correspondiente al segundo supuesto. La tasa de infección aguda en el recién nacido de madre AgHBs positivo depende del estado serológico materno (presencia o ausencia de AgHBe, niveles de AgHBs y carga viral) y de la administración o no de vacuna y gammaglobulina en el recién nacido.
El factor de riesgo más importante para la transmisión vertical es la carga viral y el estatus de AgHBe positivo. Es frecuente que las mujeres con hepatitis B en edad reproductiva se encuentren en esta situación.
Se considera gestante de alto riesgo aquella con AgHBs >4 log10 IU/ml o carga viral con ADN > 2 x 105 IU/ml. Según las recomendaciones de las distintas sociedades, tratar a las madres en el tercer trimestre disminuiría el riesgo de transmisión vertical, por lo que la EASL8 indica inicio de tratamiento antiviral entre las 24 y 28 semanas de gestación si AgHBs >4 log10 IU/ml o carga viral con ADN >2 x 105 IU/ml y la OMS9 y la AASLD10 lo indican a partir de las 28 semanas si ADN >2 x 105 IU/ml. El antiviral de elección es el tenofovir, por su uso previo en mujeres gestantes con VIH y su baja tasa de resistencias11,12.
Ni el tiempo de bolsa rota ni el tipo de parto influyen en la tasa de infección del recién nacido inmunizado13.
En el recién nacido hijo de madre AgHBs positivo, sea cual sea la carga viral y el estatus del AgHBe de la madre, se recomienda inmunización activa y pasiva con vacuna monocomponente de hepatitis B y gammaglobulina al nacimiento.
La inmunización del recién nacido y el tratamiento de la madre con antivirales durante la gestación reducen el riesgo de transmisión vertical de la hepatitis B.
Repercusión de la inmunización en el recién nacido hijo de madre AgHBs +/- AgHBe
En el estudio de Isaacs et al.14, en el que se hace una revisión de la literatura, se encuentran 8 trabajos con datos sobre las tasas de infección aguda en el recién nacido cuando la madre es AgHBe positivo, y el rango oscila entre el 73-95% cuando no se inmuniza, descendiendo hasta el 6% cuando se ponen vacuna y gammaglobulina. En madres con AgHBe negativo, solo se encontró un trabajo en el que se refleja una tasa de infección del 10,3%, que se reduce al 1% cuando se ponen vacuna y gammaglobulina.
Repercusión del tratamiento antiviral en la madre AgHBs positivo
Hay dos ensayos clínicos en madres AgHBs y AgHBe positivos con carga viral >200 000 UI/ml; todos los recién nacidos recibieron inmunoprofilaxis. En el de Pan et al.15 se observó en el análisis por intención de tratar una tasa de transmisión vertical en la semana 28 posparto del 5% en los hijos de madres tratadas con tenofovir y del 18% en los hijos de madres no tratadas; y en el análisis por protocolo, del 0% y 7%, respectivamente. Por su parte, en el estudio de Jourdain et al.16, a los 6 meses, ningún recién nacido hijo de madre tratada con tenofovir adquirió la infección (0%) y solo 3 recién nacidos (2%) en el grupo de madres no tratadas la adquirieron, sin obtener la significancia estadística.
Se propone el siguiente protocolo de seguimiento17:
Infección aguda: periodo de incubación de 1 a 4 meses. Curso variable, desde infección asintomática hasta hepatitis fulminante. Síntomas similares a los del adulto con astenia, anorexia, náuseas, ictericia, dolor en hipocondrio derecho. El síndrome de Gianotti-Crosti es típico de lactantes con infección aguda por VHB. Serología: AgHBs positivo y IgM antiHBc positivo + AgHBe positivo + ADN viral elevado y ALT elevada (Figura 2) (Tabla 2).
Figura 2. Respuesta serológica en infección aguda y crónica por virus de la hepatitis B18. Mostrar/ocultar
Tabla 2. Test serológicos para determinar la fase de la infección18. Mostrar/ocultar
Infección crónica: se define por la persistencia del AgHBs más de 6 meses + IgG antiHBc. Durante este periodo la mayoría de los niños se encuentran asintomáticos y crecen con normalidad. En ocasiones se asocia a síntomas extrahepáticos como el poliarteritis nodosa o la glomerulonefritis (Figura 2) (Tabla 2).
En 2017, la EASL hizo una nueva descripción de las fases de la hepatitis crónica con la idea de distinguir entre infección y hepatitis activa8.
Fase 1: infección crónica AgHBe positivo (antes fase de inmunotolerancia). Esta fase es más frecuente y más prolongada en las infecciones adquiridas en periodo perinatal. Escasa necroinflamación. La tasa de seroconversión a AgHBe es muy baja y la contagiosidad muy alta por la alta carga viral.
Fase 2: hepatitis crónica AgHBe positivo (antes fase inmunoactiva). Ocurre años después de la fase 1. Es más frecuente y aparece antes cuando la infección se adquiere en la adolescencia o edad adulta. Presencia de necroinflamación. La mayoría de los pacientes pasarán a la fase 3 mediante la seroconversión del AgHBe; otros pasarán a la fase 4.
Fase 3: infección crónica AgHBe negativo (antes portador inactivo). Ausencia de necroinflamación. Durante esta fase, bajo riesgo de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma.
Fase 4: hepatitis crónica AgHBe negativo (antes fase de inmunoescape). Presencia de necroinflamación. La mayoría de estos sujetos son portadores de mutaciones en la zona promotora del core/precore y tienen abolida la expresión del AgHBe (es como la fase 2 pero sin el AgHBe).
Fase 5: infección por virus de hepatitis B oculta. AgHBs negativo con o sin anticuerpos antiHBs, y con anticuerpos antiHBc. Se caracteriza por valores de ADN virales bajos y transaminasas normales. Si la pérdida de AgHBs se produce antes del daño hepatocelular, el riesgo de progresión a cirrosis o hepatocarcinoma es bajo. Esta fase se puede reactivar en situaciones de inmunosupresión.
Los principales objetivos del tratamiento de la hepatitis B en niños son suprimir la replicación viral y evitar la progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular (Figura 3).
Figura 3. Algoritmo diagnóstico-terapéutico de la hepatitis B crónica en niños19,20. Mostrar/ocultar
Tanto la US-FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) como la EMA (Agencia Europea del Medicamento) han aprobado el IFN-alfa2b en ≥1 año; IFN-alfa2a (pegilado) y lamivudina en ≥3 años; entecavir en ≥2 años y adefovir en ≥12 años. En cuanto al tenofovir disoproxil fumarato, fue aprobado por la EMA en ≥2 años y por la FDA en ≥12 años. Finalmente, la EMA aprobó el uso de tenofovir alafenamida en ≥12 años o ≥35 kg21 (Tabla 3).
Tabla 3. Fármacos aprobados para el tratamiento de la hepatitis B crónica en niños22. Mostrar/ocultar
Recio Linares A, Crespo Madrid N, Martín-Sacristán Martín B, Botija Arcos G, García Rodríguez C, Barrio Merino A. Hepatitis B en Pediatría. FAPap Monogr. 2022;7:35-42
