1 Unidad de Gastroenterología. Hospital Universitario Clínico San Cecilio. Granada. España.
2 Unidad de Gastroenterología. Hospital Universitario Clínico San Cecilio. Granada. España.
3 Unidad de Gastroenterología. Hospital Universitario Clínico San Cecilio. Granada. España.
La HAI produce una inflamación crónica a nivel hepático que conlleva una destrucción progresiva del parénquima con evolución a cirrosis e insuficiencia hepática. Se trata de una enfermedad multifactorial que cursa en brotes y es más frecuente en el sexo femenino. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, elevación de inmunoglobulinas e inflamación. El espectro clínico es amplio desde una hipertransaminasemia asintomática hasta un fallo hepático agudo (FHA) que precise trasplante hepático. El tratamiento habitual consiste en el uso de corticoides e inmunosupresores ahorradores de corticoides, entre los cuales destaca la azatioprina. En un porcentaje considerable de pacientes se consigue la remisión y suspensión del tratamiento, si bien esto es menos frecuente entre la población pediátrica. El trasplante hepático es necesario en un 6-14% de pacientes, y es frecuente la recurrencia de la enfermedad.
La HAI es una enfermedad crónica con etiología multifactorial en la que intervienen factores ambientales, predisposición genética y alteración en la inmunorregulación, que produce destrucción progresiva del parénquima hepático evolucionando a cirrosis e insuficiencia hepática si no se instaura tratamiento adecuado. Se caracteriza porque cursa con fluctuaciones y presenta un espectro clínico muy variable, lo cual dificulta su diagnóstico. En ocasiones, se presenta como un fallo hepático fulminante lo cual es característico de la HAI tipo 2. Existen tres formas: hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante (CE) y hepatitis autoinmune de novo tras trasplante. Desde el punto de vista analítico, se caracteriza por hipertransaminasemia, aumento de inmunoglobulina IgG y presencia de autoanticuerpos circulantes no órgano-específicos. A nivel histológico, predomina la inflamación con hepatitis de interfase en ausencia de otra etiología conocida. Existen dos tipos: la HAI tipo 1, que afecta a adultos y niños, y la tipo 2, que es fundamentalmente pediátrica. En función del tipo de autoanticuerpo presente se pueden clasificar en: tipo 1, con positividad para anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (ASM) o ambos; y tipo 2, con positividad para anticuerpos antimicrosoma de hígado-riñón (LKM1) o anticitosol hepático tipo 1 (LC-1). En cuanto a la CE, se caracteriza por presentar daño en conductos biliares.
La HAI puede presentarse en cualquier grupo étnico y a cualquier edad, con un claro predominio en el sexo femenino, con una ratio de 4:1 en el caso de HAI tipo 1 y de hasta 10:1 para la HAI tipo 2. Su incidencia podrá variar de 0,7-2/100 000 habitantes/año, siendo su prevalencia de 4-25/100 000. En la actualidad, su prevalencia ha aumentado debido al mayor conocimiento de esta entidad y a la menor incidencia de hepatitis virales. Es responsable del 2,6% de los trasplantes hepáticos en Europa y del 5,9% en EE. UU.1,2.
El mecanismo etiopatogénico continúa siendo una incógnita, si bien la hipótesis principal sugiere que la enfermedad se iniciaría desencadenada por un factor ambiental, en un paciente genéticamente predispuesto, provocando una alteración en la regulación de la respuesta inmunitaria que produciría autoantígenos que perpetúan la lesión hepática. El reclutamiento de células activas proinflamatorias (linfocitos T CD4 helper), CD8, natural killer, macrófagos, linfocitos B y células plasmáticas genera un efecto citotóxico a nivel hepático.
El péptido del autoantígeno es abrazado por una molécula HLA clase II y presentado a un CD4 T helper naïve (Th0) que, a su vez, activa una cascada de reacciones inmunes, determinada principalmente por las citoquinas interleuquina 2 (IL-2) e interferón γ, las cuales provocarán el daño celular. En estudios recientes, sobre todo en HAI tipo 2, se ha demostrado que el citocromo CYP2D6 es el principal autoantígeno3.
Desde el punto de vista genético, parece que existen diferencias en la base genética entre HAI tipo 1 y 2. Se ha relacionado con HLA DRB1, de manera que la HAI tipo 1 se asocia con HLA DRB1*03, mientras que la HAI tipo 2 se asocia a HLA DRB1*074. En el 40% de pacientes existen antecedentes familiares de autoinmunidad y el 20% tiene alguna patología autoinmune al diagnóstico. En cuanto a los pacientes con celiaquía, se asocia a HAI en un 0,14% alcanzando una mayor tasa de remisión tras dieta exenta de gluten, por lo que esta dieta podría tener un papel coadyuvante5. La HAI tipo 2 podría asociarse a una entidad de carácter autosómico recesivo monogénico que se denomina síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis crónica y distrofia ectodérmica).
Las HAI se clasifican en los siguientes tipos6 (Tabla 1):
Tabla 1. Clasificación de tipos de HAI6. Mostrar/ocultar
La HAI presenta un amplio espectro de formas clínicas. A continuación, se describen las diferentes formas de presentación:
El diagnóstico de HAI se basa en la combinación de criterios clínicos, analíticos, inmunológicos e histológicos (Tabla 2). Dado que existen otras enfermedades hepáticas que pueden compartir hallazgos histológicos (virus de la hepatitis A, B y C, Wilson, esteatosis o toxicidad), es necesaria su exclusión para el diagnóstico de HAI (Tabla 3).
Tabla 2. Propuesta criterios diagnósticos para la HAI/CE1. Mostrar/ocultar
Tabla 3. Diagnóstico diferencial con otras hepatopatías. Mostrar/ocultar
Los criterios diagnósticos aplicados en Pediatría difieren de los utilizados en adultos, siendo los niveles de autoanticuerpos considerados menores7.
Función hepática: en estos pacientes destacan niveles de transaminasas fluctuantes que pueden llegar a valores 10 veces mayores de los valores normales. Respecto a los parámetros de colestasis como FA, GGT y bilirrubina no suelen estar muy alterados, de lo contrario habrá que descartar un síndrome de solapamiento por colangitis esclerosante. La coagulación y la albúmina son dos parámetros igualmente importantes para valorar la función hepática. Asimismo, la concentración de gammaglobulina IgG total debe ser mayor de 1,5 veces su límite superior aunque existe un 20% de niños que no manifiestan esta elevación al diagnóstico. Por otro lado, la asociación con déficit de IgA se da hasta en un 20% de los casos8.
Autoinmunidad: los ANA (25%) pueden coexistir con los anti-SM siendo poco específicos puesto que se encuentran presentes en otras hepatopatías de base autoinmune. Los anti-LKM1 o anti-LC1son típicos de la HAI 2, se pueden encontrar ambos (32%), o bien, anti-LC1 de forma aislada (10-15%). Ambos son indicadores de peor pronóstico por mayor riesgo de presencia de autoinmunidad extrahepática y riesgo de progresión a cirrosis. Los anti-SLA/LP (frente a antígeno soluble hepático/hepático-pancreático) son poco frecuentes, pero presentan una alta especificidad siendo típicos de formas graves de la enfermedad. Es frecuente el descenso de complemento C3 y C4.
Las principales indicaciones de biopsia hepática ante la sospecha de HAI son confirmar el diagnóstico, establecer la gravedad en función del grado de cirrosis o evaluar la respuesta al tratamiento El hallazgo más característico es la hepatitis de interfase que consiste en la infiltración por leucocitos, si bien no es patognomónico. En las formas agudas, es típica la hepatitis panlobular con necrosis en puente. Otros hallazgos son la acumulación de gotitas hialinas en las células de Kupffer y las rosetas. Si hay afectación de los conductillos biliares, habrá que descartar una CE. Son frecuentes hallazgos histológicos comunes con esteatosis hepática no alcohólica sobre todo en pacientes adolescentes que pueden influir en la respuesta al tratamiento.
Corticoides: el tratamiento convencional, prednisona a 2 mg/kg/día (dosis máxima de 60 mg/día). Se debe de iniciar tratamiento en el momento del diagnóstico, siendo la tasa de respuesta en torno al 90%. Esta dosis de inducción se debe de ir reduciendo en un periodo de entre 6-8 semanas, en función de los niveles de transaminasas, hasta alcanzar una dosis baja de mantenimiento de entre 2,5-5 mg/día (0,1 mg/kg/día).
Azatioprina: se estima que en torno al 85% de los pacientes requerirán la asociación de este inmunosupresor ante la presencia de recaídas o la aparición de efectos secundarios asociados al uso de corticoides. Previo al inicio es necesario comprobar el estado vacunal del paciente, realizar prueba de tuberculina y cuantificar los niveles de tiopurina metiltransferasa (TMPT) para establecer la dosis adecuada, puesto que el 0,3% de la población presenta una actividad enzimática baja. La dosis de inicio es de 0,5 mg/kg/día aumentando progresivamente y según actividad de la enzima hasta 2-2,5 mg/kg/día. Se debe monitorizar como efecto secundario la posibilidad de supresión de médula ósea que se da hasta en un 10%, debiendo monitorizarse cada 6-8 semanas.
En caso de recaída, definida como elevación de transaminasas una vez alcanzada la remisión, se aumentará la dosis de corticoide a 1 mg/kg/día con posterior disminución a dosis de mantenimiento. El tratamiento de mantenimiento se debe mantener durante un mínimo de 2-3 años desaconsejándose su interrupción en periodo puberal por mayor riesgo de recidiva. Se podrá plantear su suspensión si se alcanza la remisión (Tabla 4). Una alternativa a la retirada completa podría ser mantener monoterapia con azatioprina.
Tabla 4. Requisitos suspensión de tratamiento en HAI. Mostrar/ocultar
Budesonida: es un corticoide con importante acción a nivel hepático, puesto que el 90% de su aclaramiento ocurre a dicho nivel y carece de actividad glucocorticoide. Produce un menor número de efectos secundarios en comparación con prednisona aunque no se puede emplear en pacientes con cirrosis ya establecida. Si bien los ensayos clínicos realizados en población adulta demuestran su mayor efectividad en asociación con azatioprina, son necesarios más estudios en población pediátrica9.
En pacientes adolescentes con intolerancia o refractariedad a azatioprina, se pueden plantear como alternativa:
Vacunación: en general, se recomienda determinar títulos de las vacunas víricas atenuadas y vacunar si no se detectan, al menos, 4-6 semanas antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor (incluso 12 semanas en el caso de varicela). Se evitará su administración durante el tratamiento con corticoides a dosis inmunosupresoras (prednisona de >2 mg/kg/día durante más de 14 días, o 1 mg/kg/día más de 28 días), azatioprina o terapias biológicas, o bien hasta 3-6 meses después de la suspensión. Sin embargo, tanto las vacunas de virus inactivos como las recombinantes son seguras.
Se debe vacunar frente a VHA y reforzar VHB si se considera no respondedor (tasa de anti-HBsAg posvacunales <10 mUI/ml). Se recomienda vacunación anual de gripe (y convivientes) vacunación antineumocócica y frente a meningococo10.
Salud ósea: se recomienda suplementación con calcio (500 mg-1,2 g) y vitamina D (400-800 UI) diarias. Durante el seguimiento se planteará realización de densitometría mineral ósea en pacientes con tratamiento con corticoides de larga evolución.
La remisión mediante el tratamiento convencional se alcanza en un 97% de HAI 1, 87% de HAI 2 y 89% de CE. No obstante, las recidivas son más frecuentes en la población pediátrica, de manera que ocurren hasta en un 40% relacionada en numerosas ocasiones con una mala adhesión al tratamiento principalmente en adolescentes. Estas son más frecuentes en la HAI 2 y CE.
En cuanto a los pacientes que debutan con FHA, alrededor del 50-75% son refractarios al tratamiento con corticoides y precisan trasplante. Los factores pronósticos que indicarían una mayor probabilidad de precisar trasplante hepático son los siguientes: menor edad al diagnóstico, presencia de LKM1 positivo (típico de HAI 2), INR elevado y mayor índice histológico. Se ha propuesto el uso del score Pediatric End Liver Disease (PELD), que se emplea en la hepatopatía crónica para indicación de trasplante, que tiene en cuenta parámetros como INR, bilirrubina y albumina. En el caso del FHA, puntuaciones >27 puntos se han relacionado con una mayor probabilidad de requerir trasplante hepático11.
La HAI 1 y 2 requieren trasplante hepático en un 6-14% de los casos, siendo la tasa de recidiva más frecuente que en población adulta, alcanzando hasta un 20%. La supervivencia a 5 años del trasplante es del 86%.
Es el documento de consenso elaborado por expertos de la ESPGHAN en 2018, en el que se revisan los artículos publicados de este tema en los últimos 30 años y se actualizan diagnóstico y tratamiento de esta entidad.
Artículo interesante sobre las diferentes formas de presentación de HAI y su diagnóstico.
Jordano Moreno B, Ruiz-Alba Gómez F, Moreno Madrid F. Hepatitis autoinmune en Pediatría. FAPap Monogr. 2022;7:49-54